Slumpens offer

Postad 2017-03-26 av Karl Pettersson. Taggar: epidemiologi

För ett par år sedan publicerades en studie som fick stor uppmärksamhet i media i Sverige och internationellt och framställdes som att otur är den viktigaste orsaken till cancer. Jag skrev om detta den 2 januari och 5 januari 2015. Studien, som utgick från korrelationen mellan antalet stamcelldelningar i en vävnad och cancerrisken i denna vävnad, fick kritik från flera håll för att den drog för stora växlar när den gjorde gällande att majoriteten av cancerfallen beror på otur och inte kan påverkas med åtgärder mot miljöfaktorer.

Nu har forskargruppen publicerat en ny studie inom ämnesområdet (Tomasetti, Li och Vogelstein 2017). Den huvudsakligen slutsatsen är att 66 procent av alla mutationer i cancertumörer beror på slumpmässiga fel vid replikation av DNA, 29 procent beror på miljöfaktorer och 5 procent beror på ärftliga faktorer. Svenska media framställer resultaten som att 66 procent av cancerfallen beror på slumpen (TT 2017). Detta är olyckligt, eftersom forskarna ägnar en stor del av den nya studien just åt att förklara distinktionen mellan att en faktor kan förklara en viss del av alla mutationer och att den kan förklara en viss del av alla cancerfall. Det krävs mer än en mutation för att cancer skall uppstå. Om 29 procent av mutationerna beror på miljöfaktorer skulle en eliminering av dessa förhindra mer än 29 procent av cancerfallen, därför att de replikativa och ärftliga mutationerna i många fall inte skulle vara tillräckliga för att orsaka cancer. En ytterligare faktor, som dock inte diskuteras av forskarna, är att det kan finnas miljöfaktorer och ärftliga faktorer, exempelvis sådana som påverkar tillväxt, reparation eller immunförsvar, som påverkar antalet delningar av stamceller (och indirekt antalet replikativa mutationer) eller risken att utveckla (aggressiv) cancer för ett givet antal mutationer. Som diskuterades i samband med den förra studien skulle sådana faktorer, om de påverkade alla vävnader, kunna förskjuta hela fördelningskurvan för cancerincidens i olika vävnader, samtidigt som korrelationen med stamcelldelningar i vävnaderna bevarades (Meyer 2015).

Tomasetti, Li och Vogelstein (2017) påvisar att korrelationen mellan stamcelldelningar och cancerincidens för vävnader tycks bli starkare ju högre åldrar som tas med i beräkningarna, och de hänvisar här till Nordling (1953), en tidig förespråkare för hypotesen att cancer till stor del orsakas av ackumulering av mutationer med ålder, som påstås ha visat att cancer ökar exponentiellt med åldern. Men det Nordling säger är att frekvensen av cancer ökar enligt the sixth exponent of age bland män (bland kvinnor är sambandet litet mer komplicerat på grund av könsrelaterade cancerformer): det är alltså en potensfunktion, inte en exponentialfunktion, och ett sådant samband kan, säger Nordling, förklaras av hypotesen att ett visst antal mutationer är nödvändiga för att cancer skall uppstå. Det är ett exempel på Weibullfördelningen, som används för att studera mortalitet relaterat till både cancer och andra orsaker och även livslängd hos tekniska system: formparametern i fördelningsfunktionerna har generellt tolkats som antalet steg i en viss felprocess nödvändiga för att en organism skall bli sjuk eller dö, eller att en apparat skall gå sönder (Juckett och Rosenberg 1993).

Nordling har utgått från kurvor över mortalitet i olika länder (separat statistik över incidens fanns knappast tillgänglig i början av 50-talet). Det är avvikelsen från exponentiell ökning när det gäller cancermortalitet i relation till ålder som gör att andelen dödsfall orsakade av cancer brukar nå en topp i 50–60-årsåldern för att sedan avta, eftersom totalmortalitet tenderar att öka exponentiellt med åldern. I de högsta åldersgrupperna ökar incidens och mortalitet inte ens enligt en potensfunktion utan kan avta med stigande ålder. Det gäller också för dagens Sverige, som visas av diagrammet nedan, baserat på data tillgängliga via Socialstyrelsen (2016): både åldern och incidensen har ritats på logaritmisk skala, så att kurvorna blir linjära i den mån incidensen är en potensfunktion av åldern.

Men Nordling hävdar att de översta åldersgrupperna inte är speciellt relevanta för hans hypotes om ackumulerade mutationer: dels är de små och selekterade (men i nutidens Sverige inträffar majoriteten av alla dödsfall bland kvinnor i åldrarna över 85 år), dels är personer i dessa åldersgrupper sköra och kan dö av any trivial cause, oavsett om de har mer eller mindre framskriden cancer. Kanske kan dessa faktorer även påverka den rapporterade incidensen i cancer, därför att benägenheten att genomföra komplicerade och invasiva diagnostiska undersökningar är mindre när det gäller sköra personer med kort förväntad livslängd. Utseendet på incidenskurvan för hudcancer utom melanom kan tolkas som ett visst stöd för detta: hudcancer går förhållandevis lätt att konstatera med ytliga undersökningar, och till skillnad för vad som gäller för cancer totalt planar incidensen i denna cancerform inte heller ut med stigande ålder.

Incidens i alla cancerformer och hudcancer utom melanom bland kvinnor och män i Sverige 2015. Kod för diagrammet tillgänglig via gist.

Incidens i alla cancerformer och hudcancer utom melanom bland kvinnor och män i Sverige 2015. Kod för diagrammet tillgänglig via gist.

Referenser

Juckett, David A. och Barnett Rosenberg. 1993. ”Comparison of the Gompertz and Weibull functions as descriptors for human mortality distributions and their intersections”. Mechanisms of Ageing and Development 69 (1–2): 1–31. doi:10.1016/0047-6374(93)90068-3.

Meyer, Aaron. 2015. ”The bad luck of improper data interpretation”. http://ameyer.me/science/2015/01/02/vogel.html.

Nordling, Carl O. 1953. ”A new theory on the cancer-inducing mechanism”. British Journal of Cancer 7 (1): 68–72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2007872/.

Socialstyrelsen. 2016. ”Statistikdatabas för cancer”. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/cancer.

Tomasetti, Cristian, Lu Li och Bert Vogelstein. 2017. ”Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention”. Science 355 (6331): 1330–1334. doi:10.1126/science.aaf9011.

TT. 2017. ”Omstridda cancerforskare: slumpen har stor betydelse”. DN (24 mars). http://www.dn.se/nyheter/vetenskap/omstridda-cancerforskare-slumpen-har-stor-betydelse/.