De saknade tårtbitarna

Postad 2017-07-16 av Karl Pettersson. Taggar: epidemiologi

Den australiensiske forskaren James Lawson har bland annat gjort sig känd för studier kring kronisk infektion med HPV, en virusinfektion etablerad som orsak till cervixcancer, som orsak till också vissa fall av bröstcancer (Lawson, Glenn och Whitaker 2008; Heng m.fl. 2009). I en artikel från förra året lägger han fram hypotesen att trender för kranskärlssjukdom under de senaste 100 åren kan förklaras av förändrad prevalens av aterom i kranskärlen, vilket i sin tur är relaterat till tidstrender i kroniska infektioner (Lawson 2016). Som jag skrev om den 24 juni förra året är han inte den förste forskare som försvarat sådana hypoteser.

Lawson lyfter bland annat fram studier baserade på obduktion av amerikanska soldater som dött i krig under olika tidsperioder. Mestadels rör det sig om unga män som varit i allmänt gott skick, varför medicinska behandlingar och traditionella riskfaktorer, som ofta ökar i medelåldern, kan antas ha haft begränsad effekt. Bland soldater i Koreakriget 1950–53 var prevalensen av aterosklerotisk sjukdom i kranskärlen 77 procent, bland soldater i Vietnamkriget 1964–75 var den 45 procent och bland soldater i Irak och Afghanistan 2001–11 9 procent. Även om jämförelser mellan dessa studier kan vara problematiska överensstämmer det med den kraftiga minskningen av kranskärlsdödlighet bland män i USA från 1960-talet.

Artikeln lyfter fram infektion med flera olika mikroorganismer som möjliga orsaker till ateroskleros: olika herpesvirus, luftvägsbakterier som Chlamydia pneumoniae och Mycoplasma pneumoniae, magsårsbakterien Helicobacter pylori, munbakterier, HPV och HIV. Evidensen består av fynd av dessa infektioner i normala och aterosklerotiska kärlväggar, djurförsök som visar på en kausal roll hos infektionerna i uppkomst av ateroskleros och epidemiologiska studier. Ökad användning av antibiotika och vacciner kan ha bidragit till minskningar av flera av dessa infektioner (liksom förbättrad hygien, som Lawson dock inte nämner explicit).

Lawson diskuterar också forskning som sökt förklara nedgången av kranskärlsdödlighet i USA utifrån mer traditionella riskfaktorer, som kolesterol, blodtryck och rökning, och framsteg i behandlingar Specifikt nämns Ford m.fl. (2007), som är en studie som bygger på samma IMPACT-modell som (med en del modifikationer) använts för att studera nedgången av kranskärlsdödlighet i många länder, däribland Sverige (Björck m.fl. 2009). Både för USA och Sverige ser det ut som om modellerna kan förklara över 90 procent av nedgången under de perioder studierna gäller. En intressant fråga är om det ger ett starkt argument mot sådana hypoteser som förfäktas av exempelvis Lawson, att trender för infektioner, som inte inkluderats i modellerna, spelar en viktig roll för nedgången. Det finns flera överväganden som talar för att så inte är fallet.

  1. Studierna behandlar bara en begränsad del av den tid under vilken nedgången pågått, som perioden 1981–2000 i USA och 1986–2002 i Sverige, när nedgången bland män pågått i relativt obruten takt sedan 1960-talet i USA och sedan början av 1980-talet i Sverige, och ännu längre tid bland kvinnor.
  2. Det kan finnas ytterligare riskfaktorer som verkat i ogynnsam riktning och inte inkluderats i studierna. Om dessa faktorer inkluderades (samtidigt som trender i infektioner exkluderades) skulle det kunna minska förklaringsvärdet.
  3. Det är inte helt klart vad som driver trender i fysiologiska riskfaktorer, som blodtryck och kolesterol, på befolkningsnivå. Infektioner kan påverka dessa faktorer: Lawson (2016) nämner flera möjliga samband mellan infektioner och blodlipider, och Azambuja (2004) diskuterar hypotesen att reaktioner på influensavirus skulle kunna leda till förhöjda nivåer av kolesterol. Cigarettrökning kan omvänt utöva en del av sina skadliga effekter genom ökad mottaglighet för infektioner i luftvägarna.
  4. Studierna beräknar de minskningar som tillskrivs multipla riskfaktorer genom att summera effekterna av enskilda riskfaktorer. Sedan summeras effekterna av riskfaktorer och behandlingar. Men effekterna av enskilda riskfaktorer multipliceras med baslinjen, alltså dödstalen startåret, i linje med de kohortstudier som ligger till grund för uppskattningar av effektstorlekar. Summering kan då överskatta den samlade effekten. Om minskningen av riskfaktorerna minskar incidensen i exempelvis hjärtinfarkt och de förbättrade behandlingarna ökar överlevnaden bland de som ändå drabbas, måste rimligen den ytterligare effekten av behandlingar beräknas relativt den minskade incidens som uppnåtts genom förbättrade riskfaktorer. I praktiken är det också vad som görs, något som kan bidra till att underskatta effekterna av behandlingar relativt riskfaktorer.
  5. I förra inlägget visade jag på att det är en sak att beräkna den minskning som kunde ha uppnåtts genom att sänka en riskfaktor startåret (vilket är utgångspunkten i de aktuella studierna), en annan sak att beräkna hur många dödsfall de förbättrade riskfaktorerna förhindrar slutåret. Diskrepansen ökar ju större den totala minskningen är, och i många länder har kranskärlsdödligheten i medelåldern minskat 80–90 procent de senaste årtiondena. Om studierna utgick från slutåret skulle metoden att addera, snarare än multiplicera, multipla riskfaktorer leda till en underskattning av de samlade effekterna, i stället för en överskattning.

Ezzati m.fl. (2015) påtalar att minskningen av kranskärlsdödlighet och allmän cirkulationsdödlighet i höginkomstländer skett parallellt med och troligen gynnats av förbättringar i traditionella riskfaktorer och behandlingar, samtidigt som dessa är av begränsat värde när det gäller att förklara variationer i minsknigstakt och starttid för minskningen mellan olika länder och mellan kvinnor och män. När det gäller vissa grupper av cirkulationssjukdom, som reumatisk hjärtsjukdom, är det okontroversiellt att infektioner är av avgörande betydelse, och författarna är öppna för att de kan ha haft betydelse även för tidstrender i kranskärlssjukdom.

Den amerikanske forskaren Kenneth Rothman har utarbetat en modell med causal pies, där en anhopning av riskfaktorer hos en individ formar en sådan tårta, som orsakar sjukdom hos en individ om, och bara om, alla bitar (individuella riskfaktorer) är på plats (Rothman och Greenland 2005). Det kan vara så att många dödsfall genom kranskärlssjukdom under 1900-talet haft orsakstårtor innehållande både livsstilsfaktorer och kroniska infektioner i förening med dåligt utvecklad vård, och att många fall där de förhindrats på senare år varit överdeterminerade genom att bitar ur flera av dessa kategorier avlägsnats.

Referenser

Azambuja, Maria Inês Reinert. 2004. ”Spanish Flu and Early 20th-Century Expansion of a Coronary Heart Disease-prone Subpopulation”. Red. S. Ward Casscells och Mohammad Madjid. Tex Heart Inst J 31 (1): 14–21. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC387427/.

Björck, Lena, Annika Rosengren, Kathleen Bennett, George Lappas och Simon Capewell. 2009. ”Modelling the decreasing coronary heart disease mortality in Sweden between 1986 and 2002”. European Heart Journal 30: 1046–1056. doi:10.1093/eurheartj/ehn554.

Ezzati, Majid, Ziad Obermeyer, Ioanna Tzoulaki, Bongani M. Mayosi, Paul Elliott och David A. Leon. 2015. ”The contributions of risk factor trends and medical care to cardiovascular mortality trends”. Nat Rev Cardiol 12 (9): 508–530. doi:10.1038/nrcardio.2015.82.

Ford, Earl S., Umed A. Ajani, Janet B. Croft, Julia A. Critchley, Darwin R. Labarthe, Thomas E. Kottke, Wayne H. Giles och Simon Capewell. 2007. ”Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease, 1980–2000”. New England Journal of Medicine 356 (23): 2388–2398. doi:10.1056/NEJMsa053935.

Heng, B., W. K. Glenn, Y. Ye, B. Tran, W. Delprado, L. Lutze-Mann, N. J. Whitaker och James S. Lawson. 2009. ”Human papilloma virus is associated with breast cancer”. Br J Cancer 101 (8): 1345–1350. doi:10.1038/sj.bjc.6605282.

Lawson, James S. 2016. ”Multiple Infectious Agents and the Origins of Atherosclerotic Coronary Artery Disease”. Frontiers in Cardiovascular Medicine 3: 30. doi:10.3389/fcvm.2016.00030.

Lawson, James S., W. K. Glenn och N. J. Whitaker. 2008. ”Reply: Breast cancer, human papilloma virus and sexual activities”. Br J Cancer 98 (2): 510–511. doi:10.1038/sj.bjc.6604104.

Rothman, Kenneth J. och Sander Greenland. 2005. ”Causation and Causal Inference in Epidemiology”. American Journal of Public Health 95 (S1): S144–S150. doi:10.2105/AJPH.2004.059204.