Reserverna tar slut

Postad 2017-04-01 av Karl Pettersson. Taggar: epidemiologi

I förra inlägget skrev jag om aktuell forskning kring slumpmässiga mutationer och cancer och berörde då hypotesen att cancer orsakas av en ackumulering av mutationer över tid. Detta har åtminstone sedan 1950-talet anförts som förklaring till att incidens och mortalitet i cancer ökar med stigande ålder (Nordling 1953). Sambandet mellan ålder och cancer är dock komplext, genom att incidensen planar ut i de högsta åldersgrupperna.

Gavrilov och Gavrilova (2001) presenterar en generell modell för åldrande, som kanske kan vara relevant i detta sammanhang, även om den specifika kopplingen till cancer och mutationer inte görs i artikeln. Modellen går ut på att åldrande, i bemärkelsen ökad mortalitet (eller felfrekvens i allmänhet: modellen gäller även icke-levande system, som tekniska apparater) med stigande ålder, kan förklaras av att system är sammansatta av block med redundanta komponenter, där systemet fallerar först när alla komponenter i ett block gjort det. De individuella komponenternas felfrekvens (hazardtal) \(k\) kan vara helt oberoende av ålder och följa en exponentialfördelning, så att andelen komponenter som håller till åldern \(x\) ges av \(S(x)=\exp(-kx)\). Sannolikheten att inte alla komponenter i ett block med \(n\) komponenter kraschat före \(x\), är då andelen block som överlever till \(x\): \[S_b(n,k,x)=1-(1-\exp(-kx))^n\] Täthetsfunktionen för blockens livslängd ges av motsvarande funktion för händelsen att den sista funktionella komponenten fallerar: \[f_b(n,k,x)=nk\exp(-kx)(1-\exp(-kx))^{n-1}\] Genom att denna normaliseras till överlevnadsfunktionen fås hazardfunktionen för block. Systemets hazardtal är summan av hazardtalen för de individuella blocken.

Forskarparet visar sedan att om hazardfunktionen för block ser ut som beskrivits ovan, kommer blockens felfrekvens först att öka enligt en potensfunktion av åldern (alltså Weibullfunktionen), men sedan kommer ökningen att plana ut och hazardtalet kommer att närma sig \(k\). Det är en ganska intuitiv idé: ju fler komponenter som fallerat i blocken, desto mer kommer de att likna system utan redundans. Om detta överförs på mutationer och cancer skulle antalet komponenter kunna tänkas motsvara antalet mutationer nödvändiga för att cancer skall uppstå. Först ökar incidensen och mortaliteten i cancer med stigande ålder när mutationer ackumuleras. Vid en viss ålder har emellertid en stor del av befolkningen så många mutationer att de bara har en mutation kvar tills de drabbas av cancer, och då närmar sig cancerincidensen frekvensen av enstaka mutationer, som kan vara oberoende av ålder. På så vis skulle det gå att förklara utplaningen av cancerincidens vid hög ålder utan att anta att det har att göra med snedvriden rapportering eller med selektiv överlevnad av personer med skyddsfaktorer.

Hur passar deras funktion in på empiriska data över cancerincidens? Nedanstående diagram visar incidens i alla cancerformer i Sverige i åldersintervall från 20–24 till 85– år (baserat på data från Socialstyrelsen (2016)) tillsammans med förutsägelser som gjorts med icke-linjär regression där samma data passats mot den ovan beskrivna hazardfunktionen. Jag har lagt till den i mitt LifeTable-paket.

Observerad cancerincidens Sverige 2015, tillsammans med förutsedd cancerincidens utifrån hazardfunktionen för block hos Gavrilov och Gavrilova (2001). Kod i gist .
Observerad cancerincidens Sverige 2015, tillsammans med förutsedd cancerincidens utifrån hazardfunktionen för block hos Gavrilov och Gavrilova (2001). Kod i gist .

Som synes passar funktionen ganska bra in på den observerade incidensen från 35 års ålder bland kvinnor och från 45 års ålder bland män. Den underskattar dock incidens i yngre åldrar, men cancer bland unga vuxna utgörs till stor del av sådant som sarkom och akut leukemi, som skiljer sig från de cancerformer som är vanliga bland medelålders och äldre (och utgör den stora majoriteten av all cancer).

Gavrilov och Gavrilova (2001) presenterar också mer komplicerade funktioner för fall där systemet är sammansatt av block med initialt olika grad av redundans. Ett exempel på detta, som de fokuserar på, är att system initialt har en rad defekter i olika block, så att deras redundans följer en binomialfördelning. Om så är fallet kommer systemets hazardtal först att öka exponentiellt med åldern (Gompertzfunktionen) innan redundansen jämnar ut sig (de block som har hög redundans kan göra större förluster av fungerande element) och funktionen övergår i en Weibullfunktion, för att till slut plana ut när redundansen är uttömd, som beskrivits ovan. De tänker sig att detta kan förklara att Gompertzfunktionen är bättre på att beskriva sambandet mellan total mortalitet och mortalitet i breda grupper av dödsorsaker och ålder, samtidigt som Weibullfunktionen är bättre på att beskriva avgränsade dödsorsaker, något som observerats av Juckett och Rosenberg (1993). Weibullfunktionen är också bättre på att beskriva mortalitet hos tekniska system, vilket de tänker sig skulle kunna förklaras av att dessa inte på samma sätt som levande organismer innehåller en massa felaktiga element från början.

Cirkulationsmortalitet är ett exempel på sådan mortalitet vars ålderskurva inte passar bra in på en Weibullfunktion, som jag visade på den 2 september 2015. Som framgår av diagrammet nedan, för Sverige 2014, baserat på data från WHO (2017), passar den dock ganska bra (om än inte perfekt) in på Gompertzfunktionen.

Observerad cirkulationsmortalitet (ICD-10 I00–I99 och F01) Sverige 2014, tillsammans med förutsedd mortaliet utifrån Gompertzfunktionen. Kod i gist .
Observerad cirkulationsmortalitet (ICD-10 I00–I99 och F01) Sverige 2014, tillsammans med förutsedd mortaliet utifrån Gompertzfunktionen. Kod i gist .

Utifrån den ovan beskrivna modellen skulle denna obrutna exponentiella ökning alltså kunna förklaras av att sjukdomar i cirkulationsorgan är mer diffusa än cancer i de meningen att de är sammansatta av en rad olika komponenter med olika grad av redundans, som inte hinner jämnas ut under normal mänsklig livslängd.

Referenser

Gavrilov, Leonid A. och Natalia S. Gavrilova. 2001. ”The Reliability Theory of Aging and Longevity”. Journal of Theoretical Biology 213 (4): 527–545. doi:10.1006/jtbi.2001.2430. http://longevity-science.org/JTB-01.pdf.

Juckett, David A. och Barnett Rosenberg. 1993. ”Comparison of the Gompertz and Weibull functions as descriptors for human mortality distributions and their intersections”. Mechanisms of Ageing and Development 69 (1–2): 1–31. doi:10.1016/0047-6374(93)90068-3.

Nordling, Carl O. 1953. ”A new theory on the cancer-inducing mechanism”. British Journal of Cancer 7 (1): 68–72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2007872/.

Socialstyrelsen. 2016. ”Statistikdatabas för cancer”. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/cancer.

WHO. 2017. ”WHO Mortality Database”. http://www.who.int/healthinfo/mortality_data/en/index.html.