Otunga proteiner

Postad 2019-12-21 av Karl Pettersson. Taggar: epidemiologi

Nu i december har det publicerats en artikel i Lancet om riskfaktorer för aterosklerotiska sjukdomar (Brunner m.fl. 2019), som tycks ha väckt uppmärksamhet i framför allt brittiska medier. Forskarna bakom artikeln har använt sig av data från 398 846 individer i 44 kohorter i 19 olika länder från en rad tidigare studier och undersökt samband mellan nivåer av icke HDL-bundet kolesterol och en komplex sammansatt ändpunkt för aterosklerotisk sjukdom: hjärtinfarkt, död i kranskärlssjukdom, vård för instabil kärlkramp, revaskularisering av kranskärlen eller ischemiskt slaganfall. Den exakta definitionen av den sammansatta ändpunkten varierar mellan de olika underliggande studierna. Kumulativ risk att råka ut för ändpunkten före 75 års ålder har beräknats och redovisas uppdelat på nivåer av icke HDL-K, andra riskfaktorer, kön och startålder.

Den kumulativa risken blir föga förvånande högre med lägre startålder (de har tagit hänsyn till konkurrerande risk för död genom annat än cirkulationssjukdom). För åldersgruppen under 45 år varierar den bland kvinnor mellan 5,7 procent för de med icke HDL-K under 2,6 mmol/l och högst en annan riskfaktor (rökning, högt blodtryck, diabetes eller fetma), 14 procent för de med icke HDL-K på minst 5,7 mmol/l och högst en annan riskfaktor och 24,1 procent för de med minst 5,7 mmol/l och minst två andra riskfaktorer. För män under 45 är varierar risken mellan 11,8, 29,8 och 43 procent för motsvarande grupper. Dessa resultat är knappast speciellt förvånande, givet resultaten från tidigare metaanalyser, som Singh m.fl. (2013). Det skall dock inte glömmas att många av de studier som ligger till grund för den nu aktuella artikeln har inletts på 1970- och 80-talet, när incidensen i aterosklerotiska sjukdomar, speciellt hjärtinfarkt, var mycket högre i rika länder jämfört med de senaste åren, och att den kan förändras även i framtiden, som jag skrivit om t.ex. den 12 augusti i år. Det finns ingen publicerad särredovisning av resultaten för olika komponenter i den sammansatta ändpunkten.

Forskarna gör emellertid också uppskattningar av hur mycket den kumulativa risken skulle reduceras om nivåerna av icke HDL-K sänktes med 50 procent, vilket tänks ske med med läkemedel. Här har de inte använt sig av skillnaderna mellan de ovannämnda riskgrupperna utan i stället använt en formel från Ference m.fl. (2017), som definierar en relativ riskfunktion \(\rr(n,y)\) för en reduktion av nivåerna av LDL-K (som är starkt korrelerat med icke HDL-K) med \(n\) mmol/l över \(y\) år.

\[\rr(n,y)=\exp[-0{,}249+(y-5)\times-0{,}0152]^n\]

En 40-årig kvinna med 6 mmol/l icke HDL-K och ogynnsamma nivåer av alla andra riskfaktorer i ett av exemplen i supplementet, skulle ha en risk på 38,7 procent för aterosklerotisk sjukdom före 75 års ålder. Men om hon halverade sina nivåer av icke HDL-K, skulle risken reduceras till \(0{,}387\times\rr(3,35)\), ungefär 4,7 procent. Harcombe (2019) har reagerat på dessa riskberäkningar. Hon påtalar att kvinnor i den högsta riskgruppen i artikeln skulle reducera sin risk från 24,1 till 2,5 procent, vilket är lägre än baslinjerisken för kvinnor i den lägsta riskgruppen, 5,7 procent, vilket hon betraktar som absurt.

Jo, generellt är det så att den absoluta risken efter 50-procentig sänkning i deras modell blir lägre ju högre baslinjenivåerna av icke HDL-K varit – och därmed också ju högre värdena är efter sänkningen, då de relativa förhållandena mellan de olika grupperna behålls. Denna effekt har så starkt genomslag att till och med risken för kvinnorna i den lägsta riskgruppen efter sänkning är något högre (2,6 procent) än för kvinnorna i den högsta riskgruppen. Det är svårt att inte hålla med Harcombe om att detta är orimligt.

Resultaten beror på att sambanden mellan icke HDL-K och aterosklerotisk sjukdom som definieras av \(\rr\)-funktionen är mycket starkare för långa tidsperioder än vad som beräknats direkt utifrån observation av de studerade kohorterna. Funktionen har definierats av Ference m.fl. (2017) baserat på studier av kranskärlssjukdom hos mestadels relativt unga personer med genetiska avvikelser som gett dem reducerade nivåer av LDL-K genom livet. Det sätt som den används på i den nu aktuella artikeln ger upphov till flera frågor.

När faktorer relaterade till kolesterol diskuteras idag ligger fokus mycket på sänkning med läkemedel, vilket exemplifieras av denna artikel. För några decennier låg fokus på kosten: inte mycket läkemedel fanns tillgängliga, och det fanns nog ofta en alltför optimistisk syn på hur enkelt det skulle vara att påverka dessa faktorer via kosten (vilket kan jämföras med de modelleringar som idag görs med Livsmedelsverkets medverkan, som jag skrev om den 16 maj). Den 30 april och 20 maj 2013 skrev jag om hur författaren Hans-Eric Hellberg träffande lyckades fånga in 1980-talets syn på kost och ateroskleros och många andra trender relaterade till sjukdom och hälsa. Detta år har SVT:s öppna arkiv lagt ut julkalendern Julpussar och stjärnsmällar från 1986, som bygger på hans böcker, och även här förekommer detta tema. I avsnittet den 9 december försöker Gloria provocera sin make Paul, som sitter tyst och tjurar efter att ha blivit av med sin tavla. Hon häller kaffekoppen full med grädde och säger: Om du tiger, så ska jag bli smällfet och smälla av i infrakt och…infrakt…jag vet…och fetthjärta innan du hinner öppna mun.

Referenser

Brunner, Fabian J., Christoph Waldeyer, Francisco Ojeda, Veikko Salomaa, Frank Kee, Susana Sans, Barbara Thorand, m.fl. 2019. ”Application of non-HDL cholesterol for population-based cardiovascular risk stratification: results from the Multinational Cardiovascular Risk Consortium”. The Lancet 394 (10215): 2173–2183. doi:10.1016/S0140-6736(19)32519-X.

Ference, Brian A., Henry N. Ginsberg, Ian Graham, Kausik K. Ray, Chris J. Packard, Eric Bruckert, Robert A. Hegele, m.fl. 2017. ”Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel”. European heart journal 38 (32): 2459–2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144.

Harcombe, Zoë. 2019. ”Non-HDL cholesterol & cardiovascular disease”. https://www.zoeharcombe.com/2019/12/non-hdl-cholesterol-cardiovascular-disease/.

Hägg, Sara, Mehran Salehpour, Peri Noori, Jesper Lundström, Göran Possnert, Rabbe Takolander, Peter Konrad, m.fl. 2011. ”Carotid Plaque Age Is a Feature of Plaque Stability Inversely Related to Levels of Plasma Insulin”. PLOS ONE 6 (4) ( april): 1–9. doi:10.1371/journal.pone.0018248.

Singh, Gitanjali M., Goodarz Danaei, Farshad Farzadfar, Gretchen A. Stevens, Mark Woodward, David Wormser, Stephen Kaptoge, m.fl. 2013. ”The Age-Specific Quantitative Effects of Metabolic Risk Factors on Cardiovascular Diseases and Diabetes: A Pooled Analysis”. PLOS ONE 8 (7): 1–10. doi:10.1371/journal.pone.0065174.